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一篇有关高血压的文章

2009-05-04 可可西里

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胰岛素抵抗与高血压的关系研究进展
第三军医大学大坪医院老年科    聂曦
 
摘要胰岛素抵抗与高血压的相关研究,近年来一直为国内外心血管、内分泌专业学术界研究的热点之一。胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是指组织(主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌)对胰岛素反应不够敏感,对胰岛素反应敏感性降低,需要超常量的胰岛素才能引起生物学效应的一种状态,它是多种疾病,特别是糖尿病及心血管疾病的共同危险因素。可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在[1]。
许多研究已表明胰岛素抵抗与高血压密切相关 1.胰岛素抵抗导致高血压的机制 2.胰岛素增敏剂对血压的影响 3.抗高血压药物对胰岛素抵抗的影响 4.问题与展望。
 
胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是指组织(主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌)对胰岛素反应不够敏感,对胰岛素反应敏感性降低,需要超常量的胰岛素才能引起生物学效应的一种状态,它是多种疾病,特别是糖尿病及心血管疾病的共同危险因素。可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在[1]。许多研究已表明胰岛素抵抗与高血压密切相关,胰岛素抵抗与高血压的相关研究,近年来一直为国内外心血管、内分泌专业学术界研究的热点之一。
一、胰岛素抵抗导致高血压的机制
许多研究表明高血压患者存在胰岛素抵抗。以胰岛素钳夹试验研究墨西哥裔美国人高血压患者,发现AGT,NOS3, NPPA, ADRB2, ADD1和SCNN1A等高血压基因也是胰岛素抵抗的基因标志[2]。原发性高血压患者,血浆胰岛素水平显著高于对照组,继发性高血压患者,无胰岛素抵抗现象,这表明胰岛素抵抗可能为高血压发病原因。
总结胰岛素抵抗导致高血压的机制:
(1)交感神经系统(SNS):高胰岛素血症可提高交感神经肾上腺系统(SAS)与肾素血管紧张素系统(RAAS)的兴奋性。通过促进血管平滑肌细胞血管紧张素原mRNA的表达使其产生增多,使血管紧张素Ⅱ的反应性增高,表明高胰岛素血症对血管组织局部的RAAS有重要的活化作用,并提高SAS活性[3]。
(2)动脉粥样硬化:胰岛素为一血管生长因子,长期作用可刺激血管平滑肌细胞增殖,动脉血管壁增厚[4,5],进一步导致动脑粥样硬化。
(3)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS):血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对血糖的良好作用及降压提示胰岛素与RAAS的重要关系。一些临床试验(LIFE、HOPE、VALUE、ALLHAT)都一致显示,阻断RAS系统可减少2型糖尿病发生。
(4)水钠潴留:高胰岛素血症引起肾小管对钠和水的重吸收增加导致容量和心输出量增加,肾动脉输注胰岛素,可使钠排出减少一半。多数学者认为,影响钠重吸收的部位主要在近曲小管,这一部分胰岛素受体密度也最高,且Na+-K+ATP酶也最活跃。但也有报道指出胰岛素抗利尿作用在远曲小管,同时胰岛素对肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统的影响[6],也可增加钠的重吸收,结果使血容量增加,而引起高血压。
(5)内皮细胞功能障碍:胰岛素能刺激主动脉内皮细胞合成和分泌内皮素(ET),且与胰岛素浓度呈正相关。在高胰岛素血症状态下,胰岛素与内皮细胞膜下的受体结合,激活酪氨酸激酶,刺激ET的mRNA转录,使ET合成分泌增加。ET是目前已知的最强的血管收缩剂,可引起外周阻力增加,促进肾小管对钠水重吸收,还可促进平滑肌及心肌增殖,引起心血管重塑。高胰岛素血症通过激活PKC抑制PI-3K激酶,eNOS受阻,从而内皮细胞合成与分泌NO受影响,导致血管舒张作用丧失[6]。高胰岛素血症可引起血管平滑肌增生、迁移,PAI-1增加。PAI-1是血浆中t-PA与尿激酶的抑制剂,使血液处于高凝状态,血流阻力增加。另有研究指出,高胰岛素血症状态下红细胞膜流动性受限,使血流阻力增加,引起高血压[7]。反过来,高血压又可加重内皮损伤,使内皮分泌ET与NO间更不平衡,加重高血压发展,形成恶性循环[8]。
(6) 电解质平衡失调:高胰岛素血症时,Na+-K+ATP酶和Ca2+ATP酶活性降低,细胞内Na+与Ca2+增高,并刺激Na+-H+泵活性、Ca2+与Na的转运,同时直接作用于血管平滑肌细胞,使细胞内Ca2+聚集,抑制血管舒张及葡萄糖摄取。高胰岛素血症状态下,ATP酶活性降低,使细胞对生长因子更敏感,促进平滑肌细胞生长及内移,管壁肥厚及管腔狭窄,血管重塑,发生高血压[9]。因此,胰岛素影响细胞电解质平衡,导致细胞内钙离子浓度升高,血管收缩,周围血管阻力增加,进而引起血压增高。
二、胰岛素增敏剂对血压的影响
1)噻唑烷二酮:近年出现的治疗糖尿病胰岛素增敏剂,包括罗格列酮、吡格列酮等噻唑烷二酮类药物,通过激活过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ),可增强脂肪、肌肉、和肝脏组织对胰岛素的敏感性。罗格列酮可降低果糖诱导的胰岛素抵抗高血压大鼠的血压,同时有改善胰岛素抵抗以外的降压途径。有基因学证据表明,PPARγ可不通过改善胰岛素抵抗而调整血压[10]。胰岛素增敏剂降压效果是肯定的,可是单独应用其降压强度尚不够,有临床报告血压下降幅度虽达显著差异,但下降绝对值较小[11]。
(2)双胍类口服降糖药:口服降血糖药二甲双胍因较少引起乳酸酸中毒而使用最为广泛,该药可改善机体的胰岛素敏感性。UKPDS研究表明,二甲双胍可减少糖尿病患者大血管并发症的发生,与磺脲类、胰岛素相比,可显著减少2型糖尿病患者的中风危险,可能与血压改变有关。进一步研究表明,二甲双胍可明显改善内皮细胞功能(血管张力和血压的关键调节因子)[12]。以心率变异性评估心脏交感神经功能,发现2型糖尿病患者应用二甲双胍治疗,有助于改善心脏交感神经张力的平衡[13]。
(3)a-糖苷酶抑制剂:代表药物阿卡波糖。近年来的研究显示,该类药物可改善外周靶组织对胰岛素的敏感性,可阻止蔗糖诱导高血压鼠的血浆葡萄糖及胰岛素水平的升高,并可能通过尿Na+增加间接地使血压保持正常。
4)中药:某些中药也可以改善胰岛素敏感性,如黄连的主要成分盐酸小檗碱,中药金芪降糖片(含黄连)在降低血糖、改善胰岛素抵抗的同时可以明显降低果糖诱导的胰岛素抵抗高血压大鼠的血压。
三、抗高血压药物对胰岛素抵抗的影响
1)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI):近来循证医学研究(CAPPP、HOPE、ALLHAT)证明干预RASS后,可以减少糖尿病发病率。可能的机制之一是由于阻断RAAS减轻胰岛素抵抗所致。目前多数文献推荐ACEI用于高血压病合并糖尿病的治疗[14]。ACEI对心、肾有保护作用,减轻或逆转左心室肥厚,改善心肌功能,降低肾小球囊内压,减少微量白蛋白尿等,对糖和脂肪代谢无不良影响,可增加胰岛素敏感性,改善IR。作用机制是[15]:①抑制激肽酶Ⅱ的活性;②降低交感神经兴奋性;③舒张小动脉,增加骨骼肌的血流量;④使骨骼肌K+释放增加。有研究显示,血浆瘦素可引起IR,ACEI可明显降低血浆瘦素水平[16],改善IR,还可以防止AS。因此,可以作为2型糖尿病合并高血压、冠心病、心力衰竭及糖尿病肾病的首选药物。
(2) 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB):该药适应证与ACEI基本相同,但其不引起干咳、神经性水肿。而且因其同时扩张出入球小动脉,故不降低肾小球滤过率。研究表明,ARB能增加胰岛素敏感性,降低IR[17]。新近报道,ARB可降低高血压患者的血浆瘦素水平,在降压的同时明显改善IR,是高血压患者的一线降压药。目前主要用于ACEI治疗后发生干咳或血肌酐增高者。
3)α受体阻滞剂:α受体阻滞剂可抑制交感神经递质,降低收缩压和舒张压,显著改善IR,对糖代谢无不良影响,有利于血脂代谢,可改善胰岛素抵抗。因此,这种对血压、血脂、血糖的有益作用,表明该药在临床治疗高血压伴糖尿病患者是有用的[18]。
4)钙离子拮抗剂(CCB):多数学者认为CCB对胰岛素抵抗、糖代谢和脂肪代谢的影响为中性。CCB通过阻断电压依赖性钙通道起作用,导致血管扩张,对糖和脂肪代谢无不良影响[19]。CCB能降低血浆胰岛素水平,降低IR。ALLHAT试验也报道,被随机分入氨氯地平或赖诺普利组的患者比随机分入氯噻酮的患者,新发糖尿病的发病率低。
(5)利尿剂:大剂量长期使用利尿剂可升高血脂及干扰糖代谢,降低胰岛素敏感性,加重IR,其可能机制与排钾有关,组织缺钾可使靶细胞对胰岛素敏感性降低[20],小剂量利尿剂则对血糖、血脂、机体胰岛素敏感性影响不大。ALLHAT研究也证实噻嗪类利尿剂可使糖尿病发病率增加。对已有糖代谢障碍者应慎用排钾利尿剂,因为低钾血症可能会导致糖耐量降低,应注意补钾,或者加用ACEI药物。综合社会效益与临床研究,利尿剂仍为降压治疗的首选药物之一。
(6)β受体阻滞剂:β受体阻滞剂可掩盖低血糖反应,还可致周围血管收缩,使已有周围血管病患者产生血管痉挛或加重间歇跛行。若无其他适应证,如合并心绞痛或心肌梗死,一般β受体阻滞剂不首选用于治疗合并糖尿病的高血压患者。非选择性β受体阻滞剂因为可阻滞β2受体而对糖和脂肪代谢产生不良影响,降低胰岛素敏感性增加IR。而选择性β1受体阻滞剂有改善IR和调脂作用,对糖代谢无不良影响。其机制可能是:选择性β1受体阻滞剂能减少葡萄糖的生成,扩张血管,使肌肉供氧增加,提高胰岛素敏感性,改善IR。
四、问题与展望
胰岛素抵抗和高血压的发生均为多因素,进一步的临床研究应区分各种情况如高胰岛素血症和低胰岛素血症。而在临床实践中对于代谢综合征高血压患者,建议联合应用增加胰岛素敏感性的药物,部分病例甚至可以考虑单用,应综合考虑效益与风险之间的关系并结合患者的情况,治疗需个体化,进一步的研究可能为高血压病及其他心脑血管病的全面治疗带来新的变化。



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